2024年9月25日，上海科技大学的张辉教授、同济大学的唐娟教授和复旦大学的刘琛教授在《Circulation》（影响因子=355）上在线发表了题为“Activation of Imprinted Gene PW1 Promotes Cardiac Fibrosis After Ischemic Injury”的研究论文。研究结果表明，印迹基因PW1的激活在缺血性心脏损伤后促进了心脏的纤维化。

南模生物为该研究提供了Pw1CreER-2A-eGFP和PDGFRa-CreER小鼠模型。印记基因是一类特殊的基因，仅表达来自父方的等位基因。这种表达模式的调控机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰以及长链非编码RNA的作用等。近期研究显示，印记基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，尤其是在胚胎心脏发育及先天性心脏病的发生中具有关键性影响。然而，关于印记基因是否参与成年心脏损伤后的再生和修复过程的研究仍然较为稀少。

心脏纤维化以心肌细胞外基质（ECM）沉积过多为特征，是心脏病治疗的一个重要目标。PW1（父系表达基因3）是由父系等位基因表达的印迹基因，其在核苷酸合成中的DNPB途径也发挥了重要作用。然而，PW1和DNPB在心肌缺血时心肌成纤维细胞产生ECM中的角色尚不明确。

在研究中，作者构建了Pw1CreER-2A-eGFP小鼠，通过雄性杂合Pw1CreER/+小鼠与雌性Rosa26-loxp-stop-loxp-tdTomato小鼠交配获得了目标小鼠。结果表明，在Pw1CreER/m+;R26-tdTomato小鼠的多个组织中均检测到强烈的tdTomato表达，尤其在心房中表达水平较高，而心室中相对较低。相比之下，Pw1+/mCreER;R26-tdTomato小鼠中则未观察到tdTomato信号。这表明，PW1在正常成年小鼠心脏中只有父源等位基因是活跃的。

接下来，作者研究了心肌梗死后通过结扎左前降支（LAD）冠状动脉诱导的心脏中Pw1等位基因的表达情况。结果显示，梗死区域出现了大量eGFP+细胞，表明父源Pw1等位基因在损伤部位被激活。免疫染色结果显示eGFP主要在梗死区域的PDGFRa+成纤维细胞中表达。对母源Pw1等位基因的检测同样显示其在梗死区域的PDGFRa+成纤维细胞中被激活，表明心肌梗死后两个Pw1等位基因均被激活。

鉴于Pw1在损伤区域的表达上调，研究进一步探讨了其在心脏修复中的功能。研究发现，Pw1缺失可以显著改善MI后心脏功能，并减少心肌纤维化的程度。这些结果提示父源Pw1等位基因在心功能恢复中的重要性。同时，通过天狼星红染色分析，证明Pw1缺失降低了心肌纤维化区域，并且在ECM相关基因表达水平上也表现出下调。

研究还发现，PW1通过转录激活DNPB因子Pfas来指导ECM的产生。通过RNA测序分析，发现Pfas在PW1介导的ECM基因表达中起着至关重要的作用。进一步的研究显示，DNPB途径与心脏成纤维细胞中的ECM生成密切相关，且Pfas的缺失可以限制心脏纤维化并改善心脏功能，这为缺血性心脏病的临床治疗提供了潜在的靶点。

综上所述，该研究揭示了心肌缺血降低PW1基因印记的DNA甲基化，导致梗死区域内成纤维细胞中两种Pw1等位基因均被激活，而正常成年小鼠中仅有父源等位基因活跃。缺失PW1能够减轻心肌纤维化并改善损伤后的心功能。这些发现为深入理解心梗后心脏纤维化机制提供了新视角和潜在的治疗靶点。想了解更多专业信息或寻求相关产品服务，欢迎联系尊龙凯时-人生就是博，我们的团队将竭诚为您服务！

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